本周谷歌DeepMind聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Demis Hassabis憑借AlphaFold系列模型拿下諾貝爾化學(xué)獎，創(chuàng)造了AI大模型首次拿下諾獎的歷史。

　　尤其是最新發(fā)布的AlphaFold-3在生物分子結(jié)構(gòu)、蛋白-配體結(jié)構(gòu)、生物復(fù)合體等方面獲得了很大提升，可顯著加速人類對新藥物的研發(fā)進(jìn)程。

　　但AlphaFold-3模型是閉源的，并且在使用方面對于一些國家/地區(qū)也存在限制。所以，AI研究團(tuán)隊Chai開源了類似的多模態(tài)分子結(jié)構(gòu)預(yù)測模型Chai-1。

　　雖然最近兩年很多大模型也能預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但在多聚體預(yù)測或蛋白質(zhì) - 配體相互作用等方面的表現(xiàn)并不理想。

　　這是因為蛋白質(zhì)多聚體的結(jié)構(gòu)和相互作用非常復(fù)雜，涉及到多個蛋白質(zhì)分子之間的精確排列和相互作用。使得模型在處理這種復(fù)雜性時可能存在困難，難以準(zhǔn)確捕捉到多聚體中各個蛋白質(zhì)分子之間的微妙相互作用和空間關(guān)系。

　　例如，多聚體中蛋白質(zhì)分子的相對取向、結(jié)合位點的精確位置以及分子間的動態(tài)變化等因素對于其功能和活性至關(guān)重要，但現(xiàn)有的大模型可能無法充分考慮這些因素，導(dǎo)致預(yù)測結(jié)果不夠準(zhǔn)確。

　　而Chai-1的模型架構(gòu)充分考慮了蛋白質(zhì)多聚體的復(fù)雜性，使用了多種先進(jìn)的技術(shù)來提高對多聚體結(jié)構(gòu)和相互作用的預(yù)測能力。

　　在模型架構(gòu)方面，Chai -1通過引入來自大型蛋白質(zhì)語言模型的殘基級嵌入，能夠更好地捕捉蛋白質(zhì)序列中的信息，從而提高在單序列預(yù)測方面的能力。使得模型在處理缺乏多序列比對信息的情況時，仍然能夠準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

　　Chai -1還添加了約束特征，包括口袋約束、接觸約束和對接約束等。這些約束特征能夠模擬實驗中觀察到的蛋白質(zhì)與其他分子之間的相互作用，幫助模型更準(zhǔn)確地捕捉多聚體中各個蛋白質(zhì)分子之間的微妙相互作用和空間關(guān)系。

　　例如，口袋約束可以指定蛋白質(zhì)口袋與配體之間的距離限制，接觸約束可以模擬蛋白質(zhì)分子之間的接觸情況，對接約束可以幫助模型確定蛋白質(zhì)分子的相對取向。

　　此外，Chai -1在處理多聚體中蛋白質(zhì)分子的相對取向時，能夠利用其強大的計算能力和優(yōu)化算法，對各種可能的取向進(jìn)行全面的搜索和評估，從而找到最優(yōu)的取向組合。

　　對于結(jié)合位點的精確位置，Chai -1通過對大量訓(xùn)練數(shù)據(jù)的學(xué)習(xí)，能夠識別出微小的結(jié)構(gòu)特征和化學(xué)信號，從而更準(zhǔn)確地確定結(jié)合位點的位置。

　　同時，Chai -1還能夠模擬分子間的動態(tài)變化，考慮了蛋白質(zhì)分子的柔性和運動性，通過引入動態(tài)模型或采用機器學(xué)習(xí)算法來捕捉分子間的動態(tài)相互作用，從而更好地預(yù)測多聚體在不同條件下的結(jié)構(gòu)和功能。

　　根據(jù)測試數(shù)據(jù)顯示，Chai -1僅根據(jù)蛋白質(zhì)序列和配體的化學(xué)組成，實現(xiàn)了77%的配體 RMSD 成功率，與 AlphaFold3的76%相當(dāng);

　　在一個包含268個界面、跨越129個結(jié)構(gòu)的評估集中，Chai-1無論是使用或不使用多重序列比對，在單序列模式下在抗體-蛋白的預(yù)測上顯著優(yōu)于AlphaFold2.3。這表明Chai-1在處理抗體這類高度變異的免疫蛋白質(zhì)序列時快速且準(zhǔn)確率非常高。